Comment savons-nous que la génétique est pertinente dans la compréhension de l'étiologie des TMG?

+ Le facteur le plus reconnu en terme de risque de développer un TMG est l'histoire familiale (quoi que certaines études mentionnent la présence d'une histoire familiale dans seulement 30% des cas).

+ multiples études familiales, de jumeaux, et d'adoption.

+ Études récentes suggèret que les gènes augmentent la vulnérabilité à développer un TMG.

Comme un facteur de risque :

+ pas parce qu'il y en a une qu'on le développe

+ pas parce qu'on n'en n'a pas qu'on ne le développera pas

jumeaux : Quelle partie de la transmission est génétique? 

adoption : Quelle partie est l'environnement?

Les problèmes de santé mentale se regroupent dans les mêmes familles.

Paracelsus (1520) : les insani (aliénés) sont ceux qui ont souffert depuis la naissance, et qui ont amneé cette souffrance dans l'utérus tel un héritage familial...

Les personnes souffrant de TMG proviennent de familles où les TMG sont plus courants.  Il n'existe pas de transmission directe; c'est un mélange entre environnement/génétique.

Comparer le pourcentage de concordance de TMG entre les jumeaux MZ et DZ.

Si la transmission du trouble est entièrement génétique, le pourcentage de concordance serait de 100% pour les MZ et 50% pour les DZ.

   Concordance (%)                               

                    MZ       DZ

SZ                50       15

BP                70       20

Dep              35       26

TP                25       10

Alcoolisme     50       30

TOC              80       40

La transmission génétique n'est pas à 100%, mais il y a une part, sinon les % seraient comme les études de population.

Le but est de comparer le pourcentage d'un TMG auprès des enfnts adoptés dont on sait qu'au moins un parent biologique avait un TMG, et ceux dont les parents biologiques n'avaient pas de TMG.

Le but est de regarder de manière prospective les parents biologiques et adoptifs des adoptés ayant développé un TMG.

Fraction de la variabilité d'un trait (d'une population) qui est causée par des différences génétiques.

La fraction de la variabilité d'un trait (d'une population) qui est causée par des différences environnementales (tout ce qui n'est pas transmis de manière biologique; qui n'est pas génétique).

Héritabilité / Environnementabilité

% associés

Ne donne pas le % de chance de développer un TMG, mais plutôt l'importance de la génétique et de l'environnement dans le trouble. 

H(%)    E(%)                          

Schizophrénie        60-80    20-40

Tr Bipolaire           70-85    15-30

Dépression maj.     30-40    60-70

Tr. Panique            35-46    54-65

Pour la schizophrénie, entre 60 et 80% peuvent être expliqués par des facteurs génétiques ou héréditaires.   

Les gènes contribuent de manière importante à l'étiologie des TMG, MAIS ne causent pas les TMG à eux seuls.

!! L'environnement contribue aussi de manière importante...!!

TMG = Gènes + Environnement

* à la limite, vous pouvez avoir l'ensemble de votre famille SZ et ne pas en avoir.  Il ne suffit pas d'avoir des cas dans la famille, il ne suffit pas de n'avoir que les gènes.

Illustrer l'apport environnemental et génétique

TMG = Gènes + Environnement

Jean a un certain bagage génétique.

(1) il naît

(2) il vit certains stress

(3) le vase déborde

...si le vase n'aurait jamais débordé, on n'aurait jamais sû qu'il avait un facteur prédisposant génétique.

[image]

Enfant : si notre enfant a la Sz, quel % de chance de dvp Sz?

[5 à 10%]

(1) Théorie de Darwin -> il y a par contre un paradoxe : les TMG ne devraient plus exister selon la théorie de la sélection naturelle.

(2) Sélection balancée -> les TMG seraient un aspect adpté qui serait fort; or, les TMG sont stigmatisés et rejetés!

(3) Polymutation génétique (Keller & Miller, 2006)-> un parent âgé a plus de chance d'avoir un enfant avec une maladie mentale.

Ils suggèrent que les TMG persistent à travers le temps par sélection-mutation polygénique :

     o ce qui expliquerait le maintien des TMG malgré le taux de

     fertilité plus bas et que les TMG sont non-adaptés à notre

     société moderne.

     o soutenu par les études sur le trauma, la comorbidité, la

     consanguinité, et l'âge paternel.

Aux scénarios illustrés ci-dessous, lequel devrait emmener plus d'inquiétude?

(1)      

Transmission mendelienne :

se transmet de génération

en génération

[image]

(2) quasiment plus inquiétant, car tout

le monde d'une génération est atteint...

Les études génétiques ne regardent que les transmissions mandeliennes, mais qu'en est-il des affectations horizontales???

On ne parle pas de causalité mais bien de risque!

[image]

ex : un manque d'O2 à la naissance, un accouchement forcé, un choc durant la gestation augmentera le risque de 2 à 4x de développer un TMG.

?? = pour certains on ne connaît pas le risque relatif.

Les gènes qui contribuent aux TMG sont des gènes SUSCEPTIBLES ou PREDISPOSANTS À, mais ne sont pas des gènes de causalité.

Le fait que ce ne sont que des gènes prédisposants (et non une cause), ainsi que l'hétérogénéité des TMG.

Étude des régions du chromosome qui sont transmises ensemble, avec la maladie, d'une génération à l'autre.

Ils tentent de déterminer les régions transmises ensemble susceptibles de développer des TMG.

Étude de la fréquence des mutations dans les gènes potentiellement 'candidats'.  Test de ces gènes dans des populations cibles et contrôles.

Est-ce que les gènes 'cibles' ont été modifiés chez les TMG/sont différents?

Keller & Miller (2006)

[image]

Un parent âgé a plus de chances d'avoir un enfant avec une maladie mentale.  On s'apperçoit que chez l'homme, le % de mutations génétiques augmente avec l'âge.

Les mutations génétiques sont toujours chez l'homme.  Plus un homme vieillit, plus il a de chance que sa progéniture ait, par exemple, la Sz. 

Pourquoi?  Les spermatozoïdes sont +/- endommagés par les expériences de vie, et plus l'homme est âgé, plus il a de chances que le sperme ait été endommagé (x vécumulations).

Certains chercheurs ont trouvé des liens entre les gènes et certains troubles.

ex : NRG1 (Sz)

[image]

Chaque gène est responsable d'un aspect lié aux TMG. 

Comprendre à quel niveau ça a un impact.  Il y aura alors possibilité de créer une médication ou un traitement agissant directement sur les gènes/synapses.

Il est important de réaliser où les gènes sont et à quoi ils servent.

[image]

Les gènes agissent à plusieurs niveaux : pré-synaptiques, synaptiques, post-synaptiques.

Dans la majorité des TMG, il s'agit des synapses.

Glutamate vs dopamine?

On a longtemps pensé que la dopamine était en partie responsable des problèmes synaptiques, d'ailleurs, beaucoup d'anti-dépresseur agissent sur les récepteurs de dopamine.

Or, les 4 gènes ciblés par les recherches (NRG1, DTNBP1, RGS4, G72/DAAO) semblent influencer les neurotransmetteurs de glutamate via les récepteurs NMDA (N-methyl-d-aspartate).

     + un niveau anormal de glutamate dans le liquide rachidien

        dans la Sz

     + les autopsie révèlent une anormalité au niveau des

        récepteurs glutaminergiques (binding)

     + PCP et la kétamine agissent sur les récepteurs NMDA

     (certains drogues en lien avec glutamate)

     + Les études animales impliquent aussi des récepteurs NMDA

Quel est le seul cas 100% génétique de Sz?

Le syndrome 22q11 -> le seul cas 100% génétique de la Sz.

Exemple d'hétérogénéité et des TMG :

[image]

Le 22q11 aussi nommé deletion syndrome :

Traits :                                                            

(1) prononciation nasale / palais anormal

(2) Traits du visage typiques

(3) Difficultés d'apprentissage / retard mental

(4) Problèmes cardiques

(5) Hypocalcémie (débalancement des électrolytes du sang - Ca trop bas)

 (6) D'autres désordres congénitaux

+

symptômes négatifs (entend des voix, délires)

(1) Lorsque la personne présente plusieurs anomalies touchant à plusieurs systèmes en même temps :

ex -> anomalie du palais et problème de santé mentale dans le 22q11DS et problème cardiaque.

Lorsque plusieurs systèmes non reliés à la base sont touchés, on parle de syndrôme génétique.

(2) La personne présente une combinaison bizarre de problèmes :

ex - > diabète, perte ouïe, non-réactivité de la pupille à la lumière et problèmes de santé mentale dans le Syndrome Wolfram.

Les syndromes génétiques sont plusieurs problèmes physiques et mentaux qui ne devraient normalement pas aller ensemble.

L'eugénisme :

Essayer de s'assurer que seulement les individus les plus évolués puissent se reproduire; se débarasser des individus non désirables.

Ce qui a mené à l'installation d'instituts tels que le Race Biology Institute en Suède. 

L'eugénisme possède deux tendances :

1) étant donné le mouvement héréditaire, la transmission des maladies, on va encourager les gens qui sont beaux, biens portants à se reproduire (suède, EU) en URSS : intelligence;

2) C'est pour le bien d'éliminer les gens qui pourraient éliminer/endommager le bagage de la race (arienne).

(A) Aujourd'hui, pourrait-on en venir à l'identification des personnes à risque...???

(1) Problèmes ethiques : si on pouvait déterminer les gènes les plus à risques, on pourrait dépister les gens à risque.  Mais un employeur pourrait-il avoir le droit de refuser une personne sous prétexte qu'elle a le gène de la maniaco dépression, même si la maladie ne s'est pas déclenchée?  Le simple fait de savoir que la personne est à risque pourra lui empêcher son emploi.

(2) Modèle multifactoriel : identification des gènes impliqués afin de mieux développer des traitements (médicaments)

[image]

LE BUT DES ÉTUDES GÉNÉTIQUES AUJOURD'HUI EST D'OFFRIR UN TRAITEMENT OPTIMAL LIÉ À LA GÉNÉTIQUE.

(B) Pharmacogénomiques

Offrir les traitements les plus probables d'être efficaces selon le design génétique.

ex : clozapine est déconseillée chez les gens pouvant développer une agranulocytose (débalancement des globules blancs).  C'est le traitement le plus efficace.  Cela pourrait être déterminé génétiquement.

-> offrir une médication aux personnes qui seraient les plus à risque de bien répondre à cette médication.  Souvent lié au bagage génétique.

-> si on serait capable à travers un test de sang de déterminer quelle synapse est affectée, on pourrait offrir une médication adaptée sans passer par la gamme totale en espérant tomber sur le bon.