1. anti-apoptotiske

2. selvforsynende med vækstfaktorer

3. har telomerase aktivitet -> uendelig delingspotentiale

4. Resistente over for væksthæmmende signaler

5. Vævsinvasion og metastasering

6. Angiogenese

Beskriv

Multistep tumorigense

Har en normal/non-proliferativ forandring

forekommer tab af apoptose

Får nu en prolifereativ sygdom

tab af væksthæmmende signaler

får en atypisk hyperplasi

cellen bliver selvforsynende med vækstfaktor

får nu et carcinoma in situ, som danner egne kar (angiogenese) og har uendelig replikation

får så et invasivt carcinom, som invadere og destruere det omkringliggende væv.

Targeteret behandling

Hvilke former er der, og hvad går de ud på

Medikament med en fokuseret mekanisme der specifikt virker på et veldefineret mål eller en biologisk "pathway" som ved inaktivering medfører regression eller destruktion af den maligne proces.

Immunterapi i form af antistoffer der specifikt binder til og dræber kræftceller der bærer antigenet

Skade i

1. proto-onkogener

2. tumorsuppressorgener (TSG)

3. apoptoseregulerende gener

4. DNA-repair gener

5. Telomerase

Kræftfremkaldende gen

Derivat af proto-onkogen (gener der fremmer normal vækst og differentiering)

Aktivering af proto-onkogener gør ofte cellen selvforsynende med vækstsignaler, da proto-onkogenet bliver til et onkogen

Onkogener/vækstfaktorerreceptorer

Hvorledes behandles en overekspression/amplifikation af HER2?

Onkogener/vækstfaktorreceptorer

Hvorledes behandles en overekspression/amplifikation af EGFR (=HER1-receptor)?

Onkogener/proteiner i signaltransduktion

Hvorledes behandles en punktmutation i RAS?

^{Onkogener/proteiner i signaltransduktion}

Hvorledes behandles en translokation af ABL-onkogenet med Bcr-genet?

^{Onkogener/nukleære regulatoriske proteiner}

Hvilke transduktionveje kan påvirke c-MYC?

^{Onkogener/nukleære regulatoriske proteiner}

Hvilke funktioner har c-MYC?

Onkogener/cellecyklusregulatorer

Hvilke cancertyper kan en translokation/amplifikation i cyklin D1 medføre?

Onkogener/cellecyklusregulatorer

Hvilke cancertyper kan en punktmutation/amplifikation i cyklin-afhængig kinase 4 (CDK4) medføre?

Onkogener/vækstfaktorreceptorer

Hvilke cancertyper kan en overekspression/amplifikation i EGFR el. HER2 medføre?

Onkogener/proteiner i signaltransduktion

Hvilke cancertyper kan en punktmutation i RAS medføre?

Onkogener/proteiner i signaltransduktion

Hvilke cancertyper kan en translokation i ABL medføre?

Onkogener/nukleære regulatoriske proteiner

Hvilke cancertyper kan en translokation i c-MYC medføre?

TSG

Hvilken overordnet funktion har p53?

TSG

Hvad er tumor suppressor gener (TSG)?

TSG

Nævn to TSG og deres subcellulære lokalisation.

TSG

Hvad er Rb og hvordan forekommer det? Hvad er risikoen for sygdom?

TSG

Forklar Hudsons "two-hits" hypotese.

TSG

Hvilke former for mutationer kan forårsage TSG-inaktivering?

TSG

I hvilken del af p53-molekylet finder man oftest punktmutationer?

TSG

Til hvilket kromosom lokaliseres Rb genet og hvilken mutationstype er der tale om?

TSG

Hvad er en aneuploidi?

TSG

Hvad kan metylering medføre?

Apoptoseregulerede gener

Definer apoptose.

Apoptoseregulerede gener

Nævn fysiologiske og patologiske situationer hvor apoptose aktiveres.

Svar:

1. Under udvikling (fingre i fostre).

2. Homeostatisk mekanisme i væv.

3. I immunreaktioner (fx lymfeknuder og B-celler).

4. Celleskade

5. Aldring

Apoptoseregulerede gener

Nævn apoptosens fire faser.

Svar:

1. Signalveje som initierer apoptose. Hvis intrinsic/mitokondriel pathway så sker en tilbagetrækning af vækstfaktorer og vækstfremmende hormoner. Hvis en extrinsic/dødsreceptor initieret pathway binder ligander og aktiverer Fas- og TNF-receptorer og aktiverer intracellulær caspase-kaskade. Apoptose initieres også via cytotoksiske T-celler og ved celleskade (stråling, toksiner og frie radikaler).

2. Kontrol og integration hvor regulatoriske molekyler (Bcl-2) inhiberer, stimulerer og sinker apoptose.

3. Fælles "execution phase": involverer at kaspase-kaskaden aktiverer endonukleaser som fremmer DNA-fragmentering hvilket er vigtigt så andre celler ikek kan blive smittet med evt. mutation. Desuden aktiveres nedbrydning af cytoskelettet.

4. Fjernelse af døde celler ved fagocytose.

Apoptoseregulerede gener

Hvad er funktionen af Bcl-2 genet?

Svar:

1. Anti-apoptotiske molekyle.

2. Hæmmer Bax' pro-apoptotiske funktion.

Apoptoseregulerede gener

Hvilken cancertype kan Bcl-2 genet medføre?

Apoptoseregulerede gener

Hvad er tumorrecidiver?

Klinisk relevans af apoptose

Hvad er mere terapiresistent; tumorrecidiver eller primære tumorer?

Klinisk relevans af apoptose

Hvad er en væsentlig årsag til behandlingsresistens?

Klinisk relevans af apoptose

Hvordan er prognosen for tumorer som allerede på diagnosetidspunktet har apoptoseinaktiverede forandringer?

DNA-repair gener

Hvilke typer af DNA-reparationsmekaniser findes der?

Svar:

1 . Mismatch repair (MMR).

2. Nucleotide excision repair (NER).

3. Base excision repair.

DNA-repair gener

HNPCC (heriditær non-polyposis colorectal cancer) skyldes en arvelig mutation i...

DNA-repair gener

Nævn 2 arvelige cancertype som en mutation i repairgener kan medføre.

Svar:

1. Mamma

2. Colon (HNPCC).

Telomerase

Hvad er cellulær 'senescense'?

Vækst af transformerede celler

Hvor lang tid tager det at producere en klinisk erkendelig tumor?

Vækst af transformerede celler

Angiv en tumors maksimale str der er foreneligt med liv.

Vækst af transformerede celler

Angiv den gennemsnitlige volumenfordoblingstid efter diagnosen.

Vækst af transformerede celler

Hvad afhænger en tumors vækstrate af?

Svar:

1. Andelen af celler i den proliferative pool.

2. Graden af ubalancen mellem celleproduktion og tab.

Vækst af transformerede celler

Nævn nogle tumorer der har høj vækstrate.

Vækst af transformerede celler

På hvilke celler virker kemoterapi oftest på?

Vækst af transformerede celler

Er kemoterapi mest effektiv overfor høj- eller lavproliferative (fx sarkom) tumorer?

Tumorvækst/Angiogense

Hvor stor kan en tumor være uden angiogense?

Tumorvækst/angiogenese

Hvad medfører neuvaskularisering?

Svar:

1. Tilførsel af næring og ilt.

2. Nydannede endothelceller producerer polypeptider (fx IGF, PDGF, IL-1) som stimulerer nærliggende tumorcellers vækst.

Tumorvækst/angiogenese

Hvordan kan en tumor metastasere?

Tumorvækst/angiogenese

Beskriv kort signalkaskaden for angiogenesen.

Angiogenese inhibitorer i kræftbehandling

Hvad er Avastin (bevacizumab)?

Tumorprogression

Nævn de 3 overordnede trin i tumorprogression.

Svar:

1. Præneoplastisk læsion

2. Benign tumor

3. Invasiv cancer.

Tumorprogression

Definer molekylær progression.

Heterogenitet

Er tumorer allerede heterogene på diagnosetidspunktet?

Heterogenitet

Hvad skyldes genetisk instabilitet i tumorceller?

Svar: inaktivering af care-taker gener (fx p53 og DNA-repair gener).

Invasion

Beskriv kort de fire trin i invasionen.

Svar:

1. Tab af intercellulære junctions: epithelcellerne mister forbindelse til hinanden.

2. Adhæsion af epthelcelle til underliggende bindevæv.

3. Nedbrydning: kollagenaser nedbryder underliggende bindevæv så basalmembranen gennembrydes så tumoren kan vokse invasivt. Ex på enzymer er MMP* (matrix metalloproteinaser) og TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinaser).

4. Migration til underliggende væv.

* Tumorceller kan stimulere normale stromaceller til at producere MMP.

Metastase

Beskriv kort metastase-processen.

Svar:

1. Filtrering af cirkulerende tumorceller (effektiv)

2. Overlevelse og vækst (ineffektiv; fleste tumorceller dør).

Metastase

Hvor stor en andel af kræftptt. dør pga. metastase?

Metastase

Til hvilket organ vil en mamma-, lunge- og prostatacancer oftest metastasere?

Metastase

Hvor stor en andel af dem der dør årligt pga. kræft har mamma-, lunge- eller prostatacancer?

Metastase

Nævn to typer af knoglemetastase?

Svar:

1. Osteolytisk (mamma, lunge)

2. Osteoblastisk/osteosklerotisk (prostata)

Karcinogenese

Definer karcinogenese.

Karcinogenese

Hvilke ydre påvirkninger kan medføre kræft?

Svar:

1. Kemiske karcinogener.

2. Stråleenergi.

3. Onkogene mikroorganismer.

Karcinogenese

Nævn de to faser i kemisk karcinogenese.

Svar:

1. Initiering

2. Promotion.

Karcinogenese

Hvad omfatter initiering af kemisk karcinogenese?

Karcinogenese

Beskriv kort de to typer af karcinogener ved initiering af kemisk karcinogenese.

Svar:

1. Direkte-virkende karginogener (få) som er aktive elektrofile (mangler elektroner) stoffer der ikke kræver kemisk transformation og interagerer med DNA.

2. Indirekte-virkende karcinogener (mange) kræver metabolisk aktivering via fx cytokrom P450-afhængige mono-oxygenaser og glutathion-S-transferase (GST).

Karcinogenese

Hvad omfatter promotion i kemisk karcinogenese?

Karcinogenese

Nævn de tre trin i promotion ved kemisk karcinogenese.

Svar:

1. Celleproliferation: ændret differentiering.

2. Præneoplastisk klon dannes.

3. Yderligere proliferation + mutation -> malign neoplasi (tumorprogression).

Karcinogenese

Hvilke exogene og endogene stoffer kan medføre promotion i kemisk karcinogenese?

Svar:

1. Exogene stoffer:

- Røg, virus: giver vævsskade og hyperplasi.

- Alkohol: øger risikoen for mund-, larynx- og pharynxkræft med faktor 10.

2. Endogene stoffer:

- Hormoner: giver hyperplasi

- Fedt i ernæring: påvirker galdesyreomsætningen og øger risikoen for koloncancer.

Karcinogenese

Hvilke vigtige gener kan UVB stråling medføre mutationer i?

Karcinogenese

Hvorledes skader UVB stråling DNA og hvordan repareres dette?

Karcinogenese

Hvad er konsekvensen af en arvelig defekt i NER?

Karcinogenese

Hvilke cancertyper kan skade med UVB medføre?

Karcinogenese

Hvem er i højrisikogruppe for udvikling af kræft pga. ioniserende stråling?

Mikrobiologisk karcinogenese

Hvilke 3 onkogene mikroorganisme kan medføre mikrobiologisk karcinogenese?

Mikrobiologisk karcinogenese

Hvilke DNA-vira kan medføre mikrobiologisk karcinogenese og hvilke cancertyper?

Svar:

1. HPV (humant papillom virus): planocellulært carcinom cervix, anogenitalt og larynx.

2. EBV (Ebstein Bar virus): lymfom (Burkitt, Hodgkin, immunsupprimeret) og nasopharyngealt karcinom.

Mikrobiologisk karcinogenese

Hvilken effekt har HPV proteinerne E6 og E7 på cellecyklus?

Svar:

1. HPV protein E6 hæmmer p53 som fremmer bax' virkning og fremmer derved apoptose.

2. HPV protein E7 hæmmer Rb-genet hvilket er væksthæmmende.

Mikrobiologisk karcinogenese

Hvilke HPV-typer er maligne?

Mikrobiologisk karcinogenese

Beskriv kort sygdomsmekanismen bag Burkitt lymfom.

Svar:

1. Latent infektion med EBV hvor EBV-virus binder og aktiverer EBV-receptorer (CD21) på B-celler.

2. Polyklonal B-celle ekspansion af de B-celler der ikke genkendes og dræbes af cytotoksiske T-celler.

3. Ekspansion medfører mutation sv.t. MYC translokation førende til flere genetiske ændringer.

4. Vækst af neoplastiske kloner sv.t. Burkitt lymfom.

Rygning og cancer

Hvor mange % af kræfttilfældene skyldes rygning?

Rygning og cancer

Hvor stor en andel af rygere dør af tobaksrelaterede sygdomme?

Rygning og cancer

Hvor mange dør årligt i verden pga. rygning?

Rygning og cancer

Hvor stor en andel (%) af lungekræftpatienterne er rygere?

Rygning og cancer

Efter hvor mange års cigeratforbrug udvikles lungekræft?

Rygning og cancer

Hvor stor en andel af storrygerne for lungecancer? Forklar hvorfor?

Svar: 11-24%. Skyldes interindividuel variation i miljø og gener.

Rygning og cancer

Hvilket kemikalie/karcinogen medfører kræft i tobaksrøg? Hvilke enzymer regulerer aktivitet af karcinogenet og hvordan?