Term
| Werkzaam op het intermediair metabolisme |
|
Definition
- Sulfonamiden
- Trimethoprim |
|
|
Term
| Werkingsmechanisme, intermediair metabolisme |
|
Definition
Foliumzuursynthese blokkeren:
- Sulfonamiden: competitief met PABA (bacteriostatisch)
- Trimethoprim: inhibitie dihydrofolaatreductase
- Combinatie synergisch |
|
|
Term
|
Definition
- Derivaten van sulfanilamiden
- R-groep ⇒ farmacokinetische act
- → natriumzouten, IV, basisch, niet erg stabiel |
|
|
Term
| Sulfonamiden, farmacokinetiek |
|
Definition
- Perorale inname
- Goede absorptie
- Verdeelt over alle weefsels
- Grote verschillen onderling
- Excretie via urine, snelheid variabel |
|
|
Term
| Sulfonamiden, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum
- Bacteriostatisch, bactericide bij hoge concentraties
- * G+ en G- aerobe B : actief
* anaerobe B : matig
- Synergie: trimethoprim
- Antagonisme: PABA (lokale anesthetica) |
|
|
Term
| Sulfonamiden, resistentie |
|
Definition
- Wijdverspreid
- Volledige kruisresistentie
- Chromosomale mutatie:
* ongevoelig pteroïnezuursynthetase
* overproductie PABA
- Plasmidegecodeerd (frequent):
* verminderde opname
* resistent pteroïnezuursynthetase |
|
|
Term
|
Definition
Reeks nevenwerkingen:
- Allergisch: koorts, huiduitslag, braken, diarree, urinewegstoornissen
- Direct/chronisch: interferentie intestinale flora, metabolisme vitaminen(K) |
|
|
Term
| Sulfonamiden, klinisch gebruik |
|
Definition
- Geen absolute indicaties (hoge resistentie)
- Urineweginfecties (beperkt door nevenwerkingen)
- Respiratoire infecties:
* combinatie met trimethoprim
* Pneumocystis jirevoci-pneumonie (immuungecompromitteerden)
* S. maltophilia |
|
|
Term
|
Definition
| Meest gebruikte uit groep van diaminopyrimidines |
|
|
Term
| Trimethoprim, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum, bacteriostatisch
- Vele G+ & G- : actief
- Meeste anaeroben : resistent
- Combinatie met sulfonamiden:
* synergisch
* breedspectrum
* bactericide tg vele G+ & G-, ook Enterobacteriaceae
* actief tg vele anaeroben |
|
|
Term
| Trimethoprim, resistentie |
|
Definition
- Minder frequent bij combinatie
- Mutatie
- Plasmidegecodeerd:
G-, gewijzigde dihydrofolaatreductase |
|
|
Term
| Werkzaam op nucleïnezuren |
|
Definition
- Quinolonen
(fluoroquinolonen)
- Rifamycines
(rifampicine belangrijkst)
- Nitro-imidazolen
(metronidazole, ornidazole) |
|
|
Term
|
Definition
- Grote groep
- Verbindingen gebaseerd op
4-quinolone-kern
- Modificaties → verschil eigenschap:
fluorgroep positie 6:
* verhoogde activiteit tg G+ & G-
* = 'fluoroquinolonen' |
|
|
Term
| Quinolonen, farmacokinetiek |
|
Definition
- Gunstig, uitstekende resorptie oraal
- Piekserumconc. binnen 2 uur
- Lage binding aan proteïnen
- T1/2 lang, 1 of 2x/dag inname
- Hoog penetratievermogen
- Excretie via nieren of gal(soms)
- Aangetroffen in moedermelk |
|
|
Term
| Quinolonen, werkingsmechanisme |
|
Definition
Inhibitie bacterieel DNA topoisomerase II (gyrase) en topoisomerase IV
- DNA-gyrase: supercoilingreactie
* doel = gyrase-DNA-intermediair stabiliseren → blokkage polymerasen
- Topoisomerase IV: dochterchromosomen loskoppelen
- Snel bactericide dicht bij MIC: endonucleasen induceren |
|
|
Term
| Quinolonen, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- 1ste generatie: nalidixinezuur
* Enterobacteriaceae
* urinewegchemotherapeuticum
* niet meer gebruikt
- 2e generatie: fluoroquinolonen
* norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine
* breedspectrum, snel bactericide
* Actief: G-, stafylokokken, streptokokken, Pseudomonas (cipro), anaerobe (sommige)
* Matig: Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, M. tuberculosis, leprae & avium complex
- Nieuwste generatie: levofloxacine, moxifloxacine
* = 2e generatie + toegenomen activiteit G+ |
|
|
Term
|
Definition
- Chromosomale mutatie: gewijzigde DNA-gyrase of topoisomerase
- Effluxpompen
- Kruisresistentie (snel nieuw tg oud) |
|
|
Term
|
Definition
- Analoog andere breedspectrum AB
- GI: misselijk, diarree
- Neurotoxisch: duizelig, slapeloos
- Huidreacties: rood, jeuk
- Beschadiging kraakbeen
→ niet aan kinderen/zwangeren! |
|
|
Term
| Quinolonen, klinisch gebruik |
|
Definition
- 1ste generatie: urinaire infecties
(nu nog zelden)
- 2de en 3de generatie:
vele soorten infecties
* ambulant + thuis
* respiratoire-, intestinale-, urinaire-, huid/weke delen-, been/gewrichtsinfecties en SOA's
- NIET AAN KINDEREN / ZWANGEREN |
|
|
Term
|
Definition
| Aromatische ringstructuur overspannen door alifatische brug |
|
|
Term
| Rifampicine, farmacokinetiek |
|
Definition
- Snel en volledig geresorbeerd uit GI
- Goed vetoplosbaar: efficiënt penetratievermogen in cellen, lichaamsvochten, CSV, abcessen
→ behandeling intracellulaire organismen
- Excretie via gal en urine (minder) |
|
|
Term
| Rifampicine, werkingsmechanisme |
|
Definition
Inhibitie transcriptie door interferentie met bacteriële DNA-afhankelijke RNA-polymerase
- Geen binding bij eukaryote cellen
- Wel binding bij mito's bij hoge c |
|
|
Term
| Rifampicine, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Snel bactericide bij kleine c en gevoelig RNA-polymerase
- Breedspectrum:
* vnl. actief tg G+
* meest actieve AB tg S. aureus
* zeer actief tg M. tuberculosis en sommige atypische mycoB
- Synergisme met streptomycine en isoniazide (M. tuberculosis) |
|
|
Term
|
Definition
- Chromosomale mutaties: snel
* stabiele verandering RNA-polymerase
- Resistentie niet overdraagbaar
- Geen kruisresistentie
- Hoge mutatiegraad → altijd in associatie |
|
|
Term
|
Definition
- Weinig neveneffecten
- Soms:
* GI-stoornissen
* abnormale leverfunctie (icterus)
* oranje-roodkleuring secreten
* overgevoeligheidsreacties |
|
|
Term
| Rifampicine, klinisch gebruik |
|
Definition
- Eerstelijns oraal AB tg tuberculose
- Penetreert goed nasofaryngale slijmvlies → behandeling dragers ernstige meningokokken of Haemophilus influenzae type b infectie |
|
|
Term
|
Definition
- Metronidazole, ornidazole
- Eerst antiparasitair tg protozoa
- Later sterk bactericide tg anaeroben |
|
|
Term
|
Definition
Heterocyclische component met
5-ringstructuur |
|
|
Term
| Metronidazole, farmacokinetiek |
|
Definition
- Zeer vetoplosbaar
- Snel absorptie vanuit GI
- Snelle verspreiding in alle weefsels
- Penetratie van BH-barrière
- Bereikt therapeutische waarden in abcessen en etterophopingen
- Lichtjes gebonden aan plasmaproteïnen |
|
|
Term
| Metronidazole, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Niet-geïoniseerd metronidazole:
* snel opgenomen door anaerobe B
* intracellulaire reductie tot actieve vorm
* elektronentransportproteïnen enkel bij anaerobe B
* → facultatief anaeroben en aeroben resistent (uitz Gardnella vaginalis)
- Gereduceerd metronidazole:
* bindt aan DNA → verbreekt strengen → inhibitie synthese nucleïnezuren → blokkage transcriptie → celdood
- Actief op delende en niet-delende cellen |
|
|
Term
| Metronidazole, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Bactericide tegen:
* anaerobe B (G+, G-)
* anaerobe protozoa (Trichomonas, Giardia)
- Synergie met penicilline en macroliden |
|
|
Term
| Metronidazole, resistentie |
|
Definition
- Mutaties in enzymen die metronidazole reduceren → reductie te traag
- Verworven resistentie weinig voorkomend en van zeer laag niveau |
|
|
Term
| Metronidazole, klinisch gebruik |
|
Definition
- Specifieke protozoaire infecties en anaerobe bacteriële infecties
- Vb. abdominale abcessen, peritonitis, eileiderinfecties, middenoorontsteking, artritis, meningitis en infecties in necrotisch weefsel |
|
|
Term
| Metronidazole, toxiciteit |
|
Definition
- Weinig neveneffecten
- Niet combineren met alcohol (disulfiramachtig effect)
- Mogelijke nevenwerkingen:
* dosisafhankelijk
* CZS, GI, hematopoëse, huid |
|
|
Term
| AB die de eiwitsynthese storen |
|
Definition
30S-inhibitoren, 50S-inhibitoren
mRNA → 30S-ribosoom →
initiatie-tRNA → 50S-ribosoom (A-, P-plaats)
- Transferfase: a-tRNA + anticodon op A-plaats
- Transpeptidatiefase: verbinding nieuw aminozuur door peptidyltransferase op P-plaats
- Translocatiefase: na loslaten tRNA verschuift ribosoom → groeiende peptidenketen op P-plaats
- Herhaling tot eindsignaal → releasefactor → mRNA afgelezen door polysoom |
|
|
Term
| Groep van 30S-inhibitoren |
|
Definition
- Aminoglycosiden en aminocyclitols
* afkomstig van Micromonospora spp. (gentamicine, netilmicine)
* afkomstig van Streptomyces spp. (streptomycine, neomycine, tobramycine, kanamycine)
* amikacine
* isepamicine
- Tetracyclines |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, structuur |
|
Definition
- 2-4 subeenheden (aminosuikers) verbonden via glycosidische bindingen
- Zeer polaire kationen → farmacokinetische eigenschappen |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Binden aan 30S-ribosoom → inhiberen ribosomale proteïnesynthese
- Verschil affiniteit en graad van binding onderling
- Streptomycine:
* interferentie met binding van formyl-methionyl aan ribosomen → inhibitie correcte initiatie
* ook → mistranslatie van mRNA
- Neomycine, kanamycine, gentamycine:
* interferentie met decoderingsplaats vh 16S RNA vd 30S-subeenheid → fouten bij aflezen mRNA → opstapeling gevormde proteïnen in cytoplasmamembraan → verstoren CM → celdood
* zeer hoge c → binding 2de plaats → gedeeltelijke ophef distortie ↔ wel nog misreading ⇒ bactericide effect tgv deficiënte proteïnen trager
- Onomkeerbare inhibitie proteïnesynthese → snel bactericide
- C stijgt ⇒ snelheid doden stijgt
- Slechte penetratie in zoogdiercellen
- Opname:
1. Gedeeltelijk door diffusie:
* passieve diffusie stijgt bij AB die synthese CW inhiberen (bv. penicilline)
* G- → passage door buitenmembraan via porines
* verstoten van kationen noodzakelijk voor stabilisatie VZ en LPS van buitenmembraan ⇒ verstoren structuur buitenste membraan G- (antagonistisch effect Ca en Mg)
2. Vervolgens door actief transport doorheen CM → ophoping AB in cytoplasma
* concentratie-afhankelijke stap
* vereist binding aminoglycoside aan anionische componenten in CM
* energie- en zuurstofafhankelijk
* → strikt anaeroben ongevoelig aan aminoglycosiden
* → lage O2-spanning (bv hypoxische cel) ⇒ transfer AB naar bacterie daalt
- Transport aminoglycosiden door bacteriële membraan: vergemakkelijkt bij alkalische pH ↔ zure pH: resistentie x100
- Synergie met β-lactam AB:
* β-lactam → celwand kapot → opname aminoglycosiden stijgt
* aminoglycosiden → buitenmembraan kapot → penetratie β-lactam stijgt |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Meest actief tg G-
* vnl.: Enterobacteriaceae, Pseudomonas
* behoorlijk: stafylokokken
* zeer matig: andere G+
- Synergie met β-lactams →
goede activiteit tegen streptokokken en enterokokken
- Piekconcentratie bepaalt activiteit ⇒ één dosis/dag (concentratie-afhankelijk antibioticum) |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, resistentie |
|
Definition
- Frequentst: aminoglycoside-inhiberende enzymen
* plasmide-gecodeerd
* deze genen → vaak geassocieerd met transposons → snelle verspreiding van deze resistentievorm tss ≠ soorten
* activiteit: inbouw acetylgroep op NH2-functie of adenyl-/fosfaatgroep op OH-functie (AAC-, AAD-, APH-enzymen)
* effect: verhinderen activatie trasportsysteem door CM + gedaalde binding aan ribosomen ⇒ °resistentie
* sommige: iso-enzymen → ≠ substraatpatroon
* steeds specifiek gericht tg bepaalde groep → ingewikkeld patroon kruisresistentie
* lokalisatie: in CM
- Wijziging proteïnen in buitenmembraan
* chromosomaal gecodeerd
* bij Enterobacteriaceae + P. aeruginosa ⇒ resistentie tg alle AG
* effect: verstoring transport AG doorheen CW → AB bereiken het cytoplasma niet
* transportproces: actief → O2 nodig
* anaerobe B + facultatief anaeroben die anaeroob opgegroeid zijn ⇒ resistent
* inductie van deze resistentievorm door blootstelling aan subletale c
- Veranderingen thv ribosoom
* chromosomaal gecodeerd
* effect: geen binding aan ribosoom
- Andere mechanismen:
* verhoogde [Ca2+]-medium
* mutanten P. aeruginosa → overmaat buitenmembraanproteïne → resistentie tg gentamycine stijgt
* lage pH |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, farmacokinetiek |
|
Definition
- Polair:
* → slechte absorptie (<10%) vanuit GI
* → minimale weefselpenetratie (uitz nieren, labyrintvocht binnenoor)
- Excretie → urine (onveranderde vorm) |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, toxiciteit |
|
Definition
- Nefrotoxiciteit:
* partieel reversibel
* stijgt van strepto-(zwak toxisch) naar genta-, kana- & neomycine(te toxisch)
* mechanisme: accumulatie in cortex lysosomiale vacuolen → interactie met anionische fosfolipiden
* drugmonitoring (kleine marge therapeutisch ↔ toxisch)
- Ototoxiciteit:
* irreversibel
* duizeligheid bij strepto-, gentamicine
* gehoorproblemen met doofheid bij dihydrostrepto-, kana-, neomycine
- Allergiserend:
* enkel streptomycine → handschoenen
* andere: weinig |
|
|
Term
| Aminoglycosiden, klinisch gebruik |
|
Definition
- Oude groep:
* strepto-, kanamycine
* vroeger: TBC
* nu: niet meer beschikbaar
- Nieuwe groep:
* gentamycine, tobramycine, netilmicine, amikacine
* minder gevoelig voor AG-modifiërende enzymen
- Meestal combinatie met:
* β-lactams bij ernstige infecties (G-, sepsis)
* AB actief tg G+ (endocarditis)
- Preferentieel gebruik:
* gentamycine, tobramycine
* bij resistentie: netilmicine, amikacine
* variabiliteit enzymatische resistentie → antibiogram nodig |
|
|
Term
|
Definition
- Kristallijne, geelachtige amfotere stoffen
- Vormen moeilijk oplosbare chelaten met bivalente en trivalente kationen vnl. Ca, Al en Fe
- Fluoresceren na UV-bestraling
- 1ste derivaten:
* tetracycline, oxytetracycline, chloortetracyline, lymecycline
- Nieuwe derivaten:
* doxycycline, minocycline → grootste vetoplosbaarheid → betere penetratie in B zoals S. aureus |
|
|
Term
| Tetracyclines, farmacokinetiek |
|
Definition
- Orale inname → opgenomen vanuit maag en dunne darm
* minst: chloortetracycline (35%)
* best: mino-, doxycycline (90%)
- Voedsel, melk of divalente ionen → absorptie daalt
- Snel + uitgebreid verdeeld over lichaam → bijna in alle weefsels en vloeistoffen
- Dringen binnen in de cel (leukocyten, macrofagen)
- Beperkte biotransformatie
- Excretie: via nieren en GI
- Ondergaan enterohepatische cyclus: excretie via gal → resorptie vanuit darmkanaal → T1/2 stijgt |
|
|
Term
| Tetracyclines, werkingsmechanisme |
|
Definition
Inhibitie proteïnesynthese
- Voornaamste: binding ad 30S-subeenheid
* effect: verhindert binding aminoacyl tRNA → acceptorplaats mRNA-ribosoomcomplex
* ook in zoogdiercellen ↔ echter groter effect in B
* reversibel
* intracellulaire c-afhankelijk ⇒ enkel bacteriostatisch
- Penetratie in bacteriecel:
* diffusie
* energie-afhankelijk carriergemedieerd systeem ⇒ hoge c in gevoelige B cellen |
|
|
Term
| Tetracyclines, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum
- Zowel: G+/G- & aeroob/anaeroob
- Activiteit van deze groep daalt door stijgende resistentiepercentages |
|
|
Term
| Tetracyclines, resistentie |
|
Definition
- Kruisresistentie, uitz minocycline
- Intensief gebruik → veel resistentie (vnl. strepto-, stafylokokken) → gelimiteerd gebruik
- 3 mechanismen:
1. Tetracycline-efflux
* mbv exportproteïne: katalyseert uitwisseling tss tetracycline-divalent-metaalkationcomplex en 1 proton
2. Ribosoomprotectie
* mbv oplosbaar proteïne homoloog met GTPases die rol spelen in proteïnesynthese
* 3 klassen van ribosoomprotectie-resistentiegenen: tet(M), tet(O), tet(Q)
3. Tetracycline-modificatie
* mbv cytoplasmatisch enzyme → reactie + O2 en NADPH → tetracycline gemodificeerd ⇒ inactief
- Mechanisme 1+2 → zowel bij G+/G- en aeroob/anaeroob
- Soms: B resistent aan andere tetracyclines → nog gevoelig aan minocycline: meest vetoplosbaar → in cel via eenvoudige diffusie |
|
|
Term
| Tetracyclines, toxiciteit |
|
Definition
- Vele neveneffecten → voorzichtig gebruik
- Cheleren Ca in tanden + beenderen → chelaten ingebouwd → verhinderen calcificatie → gele tot bruine verkleuring
* ook bij toediening tijdens zwangerschap: door placenta + in moedermelk
- Extreem hoge dosissen → genezingsproces beenbreuken vertraagd |
|
|
Term
| Tetracyclines, klinisch gebruik |
|
Definition
- Oude tetracyclines → dieren
* gevolg: resistentie
* humaan gebruik ernstig gedaald
- Indien uitzonderlijk gebruikt:
* intracellulaire B: brucellose, Rickettsia, chlamydiose |
|
|
Term
| Groep van 50S-inhibitoren |
|
Definition
- Chlooramfenicol
- Thiamfenicol
- Macroliden
- Lincosamiden
- Synergistines
* Synercid
* Virginiamycine
- Fusidanes |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, structuur |
|
Definition
- Stabiele, vetoplosbare, neutrale component
- Derivaat van dichlorazijnzuur en een nitrobenzeengedeelte |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Bindt 50S-subeenheid → inhibeert proteïnesynthese door interferentie met vorming nieuwe peptidenbindingen
- Blokkage van P-centrum = peptidyltransferasecentrum:
* in centrum 50S-subeenheid
* peptidenbinding tss COOH-groep (groeiende peptidenketen) en NH2-groep vh aminoacyl-tRNA
- Ook in zoogdiercellen → inhibitie mitochondriale proteïnesynthese (vooral beenmerg) |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, farmacokinetiek |
|
Definition
- Perorale toediening → snelle opname vanuit GI
- Plasma:
* 40-60% reversibel gebonden aan albumine
* vrije fractie → verdeelt zich snel in bijna alle weefsels
* ook: CSV en CZS
- Wordt gemetaboliseerd
- Excretie: urine, gal |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum
- Bacteriostatisch tg meeste G+, vele G- en vele anaeroben
- Natuurlijke resistente stammen:
* Pseudomonas, Proteus, mycoB
- Niet gebruikt in combinatie met bactericide AB
- Antagonistisch met penicillines |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, resistentie |
|
Definition
- Chromosomaal:
* traag en stapsgewijs
* mechanisme: cel wordt ondoordringbaar voor AB
- Plasmidegecodeerd:
* meest frequent
* mechanisme: bacteriecel produceert chlooramfenicol acetyltransferase (CAT) ⇒ AB geïnactiveerd
* CAT-genen: zeer verspreid bij ≠ pathogenen
* minstens 12 ≠ CAT-genen geïdentificeerd |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, toxiciteit |
|
Definition
- Irreversibele aplastische pancytopenie
* niet dosisafhankelijk (1 op 30.000-50.000)
* kan fataal zijn - bij overleven ⇒ °leukemie
* ° tot >130 dagen na stopzetting gebruik
* gestoorde rijping bloedcellen in beenmerg ⇒ pancytopenie = te laag #erytrocyten, leukocyten, thrombocyten ⇒ aplastische anemie
* uitlokking aplastische anemie: toxische intermediairen die verband houden met nitrogroep (cf. thiamfenicol → geen nitrogroep → geen aplastische anemie)
- Beenmergsuppressie
* dosisafhankelijk - reversibel
* door effecten op mitochondriale proteïnesynthese
* thiamfenicol ⇒ geen beenmergsuppressie
- Gray baby syndroom
* bij pasgeborenen
* oorzaak: onvoldoende glucoronidatie van chlooramfenicol → accumuleert
* hypothermie, hypotonie, flauwte
* ook indien moeder op einde zwangerschap behandeld met chlooramfenicol
- Opm: gebruik verboden in dieren bestemd voor consumptie → kan nog in vlees aanwezig zijn |
|
|
Term
| Chlooramfenicol, klinisch gebruik |
|
Definition
- Nooit voor gewone infecties
- Wel bij specifieke infecties: tyfus, bacteriële meningitis < H. influenzae → als resistentie tegen alternatieve AB
- Veel gebruikt in 3de wereld tegen G- zoals Salmonella, Vibrio, Rickettsia |
|
|
Term
|
Definition
- Analoog van chlooramfenicol
- Para-nitrogroep wordt sulfomethylgroep
- Ong zelfde spectrum, maar minder krachtig
- Verschillen met chlooramfenicol:
* minder nevenwerkingen
* ≠ farmacokinetische eigenschappen: betere verdeling, minder toxisch (ook vermindering hematopoëse, maar niet fataal)
- Klinisch gebruik: idem chlooramfenicol |
|
|
Term
|
Definition
- Macrocyclische lactamring met # C-atomen met aminosuiker aan gebonden
- 14 C-atomen:
* erythromycine (oudste)
* afgeleide hiervan: telithromycine (bevat ketogroep = ketoliden)
* semisynthetische neomacroliden: roxi-, clari-, dirithromycine
- 15 C-atomen:
* semisynthetische azithromycine (bezit N in ring = azaliden)
- 16 C-atomen:
* spiramycine (oud en weinig gebruikt) |
|
|
Term
| Macroliden, farmacokinetiek |
|
Definition
- Erythromycine: geïnactiveerd door maagzuur
- Andere macroliden:
* omgeven met beschermende laag of
* vorming stabiele zouten en esters
* ⇒ beschermen tg maagzuur
- Nieuwe derivaten:
* niet of slechts matig actiever dan oude
* peroraal beter geresorbeerd
- Alle macroliden:
* hoog distributievolume
* sterk intracellulair opgestapeld
* slechts kleine hoeveelheden in CSV
* uitgebreide metabole inactivatie
* excretie → vnl. via gal |
|
|
Term
| Macroliden, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Binden aan 23S rRNA op 50S-subeenheid vd ribosomen ⇒ inhibitie translocatie (= nodig voor peptidenketenverlenging)
- Effect beperkt tot groeiende bacteriecellen |
|
|
Term
| Macroliden, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Vooral aerobe en anaerobe G+ (uitz enterokokken)
- Verder: Neisseria, Campylobacter, Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma, Legionella
⇒ 1ste keuze AB!
- Meeste G- resistent
- Kunnen worden gecombineerd met: penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden |
|
|
Term
|
Definition
- Methylatie van het 23S rRNA ⇒ macroliden kunnen niet meer binden → erythromycine resistent
* geeft kruisresistentie tg andere macroliden/lincosamiden
* chromosomaal of plasmidegecodeerd
* constituief of geïnduceerd
- Efflux
* actief naar buiten pompen AB
* geen volledige kruisresistentie tss macroliden
- Soms beide mechanismen samen
- G-: macroliden raken niet door buitenmembraan ⇒ natuurlijk resistent |
|
|
Term
|
Definition
- Weinig voorkomend
- Op plaats van injectie: pijn en zwelling
- Belangrijkste: GI
* grote dosissen peroraal: misselijk, braken, diarree
- Cardiovasculair: hartritmestoornissen (QT-verlenging)
- Duidelijke anti-inflammatoire effecten |
|
|
Term
| Macroliden, klinisch gebruik |
|
Definition
- Infecties v bovenste (en onderste) luchtwegen
* echter: stijgende resistentie pneumokokken
- Huidontstekingen
- Ontstekingen vd weke delen |
|
|
Term
|
Definition
- Kleine groep AB
- Derivaat van zwavelbevattende octose
- Natuurlijk voorkomend in deze groep:
* lincomycine
* celesticetine
- Semisynthetische lincomycine: clindamycine |
|
|
Term
| Lincosamiden, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Binden uitsluitend aan 50S-subeenheid bacterieel ribosoom
- Inhibitie peptidyltransferase → inhibitie eiwitsynthese |
|
|
Term
| Lincosamiden, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Aeroben: enkel G+
- Anaeroben: breedspectrum
- Afhankelijk van c = bactericide of bacteriostatisch |
|
|
Term
| Lincosamiden, resistentie |
|
Definition
- Chromosomaal: stapsgewijs, relatief snel
- Plasmidegecodeerd: stabieler, veel voorkomend
- Mechanisme: methylatie van 23S rRNA
⇒ verhindert binding AB aan doelwitmolecule
- Volledige kruisresistentie van linco- en clindamycine
- Algemeen: ook kruisresistentie met macroliden en streptogramine |
|
|
Term
| Lincosamiden, farmacokinetiek |
|
Definition
- Goede resorptie
- Goede verdeling over weefsels
- C in CSV nooit >20% serumconcentratie
* uitgebreide binding aan plasmaproteïnen
* snelle eliminatie (lever) |
|
|
Term
|
Definition
- Mogelijk ernstige diarree
* oorzaak: snelle koloniegroei resistente Clostridium difficile door vernietiging anaerobe flora |
|
|
Term
| Lincosamiden, klinisch gebruik |
|
Definition
- Penicillinesubstituent bij penicillinegevoelige personen ⇒ behandeling streptokokkeninfecties
- Clindamycine in combinatie met metronidazole → anaerobe infecties (Bacteroides fragilis)
= additief of synergistisch |
|
|
Term
| Synergistines (streptogramines) |
|
Definition
- Secundaire metabolieten met antimicrobiële activiteit
- Productie door bepaalde Streptomyces soorten
- Bestaan uit mengsel van 2 soorten → synergistische werking
- Synercid, virginiamycine |
|
|
Term
|
Definition
- Recent goedgekeurd
- Componenten:
* quinupristin → combinatie van 3 peptidenmacrolactonen
* dalfopristin → bestaat uit 1 product |
|
|
Term
| Synercid, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Quinupristin/dalfopristin: passieve diffusie → cel binnen → onomkeerbare binding met 50S-subeenheid
- Binding dalfopristin ⇒ ∆conformatie ribosoom → affiniteit quinupristin stijgt
- Wijziging 70S-ribosoom
→ vernauwing kanaal waarlangs proteïne ribosoom verlaat
→ accumulatie proteïne thv peptidyltransferaseplaats
→ obstructie ribosoom
→ celdood |
|
|
Term
| Synercid, klinisch gebruik |
|
Definition
- Meest actief tg G+
- Belangrijkste: behandeling van patiënten met levensbedreigende infecties geassocieerd met vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VREF) → bacteriostatisch effect
- Niet actief tegen Enterococcus faecalis |
|
|
Term
|
Definition
- Virginiamycine M = Streptogramin A
- Binding specifieke plaatsen A- en B-site ⇒ ∆conformatie in ribosomen nabij peptidyltransferasecentrum
- Perorale toediening:
* absorptie onregelmatig → daarom enkel lokaal gebruik (strooipoeder tegen wondinfecties)
* plasmatiters laag
- Belangrijkste gebruik: groeibevorderaar veekweek (kuikens-biggen)
* voederefficiëntie stijgt
* gewicht jonge dieren + 4 à 5% (zelfde voedselinname)
- Vanaf 1 juli 1999 → verboden additief in voeder (EU)
* reden: oa omdat Synercid gebruikt wordt in humane gnk |
|
|
Term
|
Definition
- Fusidinezuur:
* steroïde ringstructuur
* geen hormonale werking
* beperkt anti-inflammatoire werking
- Bindt elongatiefactor → inhibeert translatie
- Zeer eng spectrum → nagenoeg beperkt tot stafylokokken (slecht doordringend in G-)
- Goede orale resorptie
- Snelle ontwikkeling resistentie ⇒ combinatietherapie gewenst met andere AB (rifampicine, clindamycine, fluoroquinolonen, etc.)
- Geen kruisresistentie met andere AB
- Indicaties: ernstige stafylokokkeninfecties, maar uitsluitend op antibiogram |
|
|
Term
| AB die de celwandsynthese storen |
|
Definition
- D-cycloserine
- Bacitracine
- Glycopeptide-antibiotica:
* vancomycine en teicoplanine
- β-lactam-antibiotica:
* penicillines, cefalosporines, carbapenems, monobactams |
|
|
Term
|
Definition
- Natuurlijk voorkomend AZ
- Fermentatieproduct van Streptomyces garyphalus
- Synthetisch aangemaakt
- Structureel analoog van D-alanine |
|
|
Term
| D-cycloserine, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Inhibitie van alanine racemase:
* op irreversibele wijze
* L-alanine → D-alanine
- Inhibitie van D-alanyl-D-alanyl-synthetase
* vormt D-analyl-D-alanine
- Deze inhibities ⇒ geen vorming celwandprecursor UDPMurNAc-pentapeptide |
|
|
Term
| D-cycloserine, farmacokinetiek |
|
Definition
- Praktisch volledig geresorbeerd
- Hoge serumconcentraties
- Penetratievermogen zeer goed in:
* cellen + lichaamsvloeistoffen
* CSV, abcessen
- Excretie:
* via urine
* na 24h: 50%
* na 2 dagen: 65-70%
* rest: wordt gemetaboliseerd |
|
|
Term
| D-cycloserine, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Bactericide
- Breedspectrum
- Actief tg veel G+, G-
- Actief tg Mycobacterium tuberculosis
- Activiteit wordt tegengewerkt door D-alanine |
|
|
Term
| D-cycloserine, resistentie |
|
Definition
- Zeldzaam
- Ontwikkelt traag
- In combinatie met andere AB → resistentie vertraagd
- Geen kruisresistentie met andere AB |
|
|
Term
| D-cycloserine, toxiciteit |
|
Definition
- Zelden:
* huiduitslag
* koorts
* hartritmestoornissen
- Gedurende 1ste twee weken:
* neurotoxische effecten (hoofdpijn, bevingen, slapeloos, gezichtsvertroebeling, duizelig)
* geen blijvende schade |
|
|
Term
| D-cycloserine, klinisch gebruik |
|
Definition
- Voornamelijk in combinatietherapie met:
* isoniazide
* rifampicine
* ethambutol
- Behandeling:
* TBC
* infecties door atypische mycoB |
|
|
Term
|
Definition
- Productie: Bacillus licheniformis
- Deze bacterie - Mengsel van vertakte cyclische decapeptiden |
|
|
Term
| Bacitracine, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Inhibitie defosforylatie van undecaprenyl pyrofosfaat (nodig voor regeneratie molecule)
- Effect: lipidencarrier wordt afunctioneel |
|
|
Term
| Bacitracine, farmacokinetiek |
|
Definition
Absorptie:
* NIET via GI geabsorbeerd
* NIET systemisch gebruikt
- Lokale toediening:
→ kleine hoeveelheid geabsorbeerd
→ nooit toxiciteit |
|
|
Term
| Bacitracine, microbieel spectrum |
|
Definition
- Engspectrum (cf. penicilline G)
- Bactericide: G+
- Weinig tot niet actief tg spirocheten en G-
* oorzaak: gebrek aan penetratie door buitenmembraan |
|
|
Term
|
Definition
- Zeldzaam
- Ontwikkelt traag |
|
|
Term
|
Definition
- Parenteraal → nefrotoxisch:
* gedaalde nierfunctie
* soms misselijkheid
* huiduitslag |
|
|
Term
| Bacitracine, klinisch gebruik |
|
Definition
- Lokaal gebruik:
* wondpoeders
* oog- en oorzalven
* dermatologie
- Bacitracine-Zn:
* groeistimulerend voederadditief
* 01/07/1999: verboden door EU
- Bij AB-geassocieerde pseudomembraneuze collitis * oraal gebruik bacitracine
* alternatief voor vancomycine |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, structuur |
|
Definition
- Vancomycine, teicoplanine
- Complexe glycopeptiden
- Grote polaire moleculen |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Geen rechtstreekse inhibitie van enzymen betrokken bij synthese celwand MAAR:
* complexen met PG-precursoren
* inhiberen op sterische wijze incorporatie v PG-precursoren in celwand
- Vnl. transglycosilatiereactie verhinderd
- Glycopeptiden: grote hydrofiele moleculen → H-bruggen met eindstandige D-alanyl-D-alaninegedeelte van de MurNac/GlcNac-pentapeptiden
- Vancomycine/teicoplanine:
* kunnen niet door cytoplasmamembraan
* binden doelmolecule die getransloceerd werd via undecaprenyl-lipidencarrier
⇒ accumulatie vd cytoplasmatische precursor |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, farmacokinetiek |
|
Definition
- Geen absorptie na orale inname
- Goed verdeeld in serumvloeistoffen
- Slecht in CSV
- Relatief zwakke penetratie in weefsels
- Binding aan proteïnen:
* vancomycine: 10-55%
* teicoplanine: >95%
- Excretie: via urine, traag |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Smal spectrum
- Alleen actief tg G+
- Grote polaire moleculen → slechte penetratie → niet actief tg G-
- Zeer traag bactericide bij c meestal dicht bij MIC-waarden |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, resistentie |
|
Definition
Vooral bij enterokokken:
- Oorzaak: ontstaan van PG-precursoren met gedaalde affiniteit voor vancomycine
- Vorming van deze precursoren:
* dehydrogenase (op transposon gelegen): pyruvaat → D-lactaat (= reductie)
* ligase: esterbinding tss D-alanine en D-lactaat
* gevormde D-Ala-D-Lac depsipeptide vervangt D-Ala-D-Ala dipeptide in synthese PG → binding AB wordt verhinderd
- Genetische elementen die coderen voor deze resistentie: vanA,B,C,D,E → zowel op:
* transponeerbare elementen als
* chromosomen
Stafylokokken en MRSA: ook glycopeptidenresistentie beschreven:
- Intermediair/volledig → VISA of GISA en VRSA
- Mechanisme → onduidelijk
* mogelijk: overproductie PG-precursoren
* overdracht van-elementen enterokokken → stafylokokken: enkel in labo
- S. haemolyticus:
* van nature resistent aan teicoplanine
* gevoelig aan vancomycine |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, toxiciteit |
|
Definition
Vancomycine:
- IM: pijn en necrose → daarom steeds IV
- Snelle infusie:
* → histamine-vrijzetting ⇒ 'redneck'- of 'red men' syndroom (verspreide roodheid)
* uitzonderlijk: nierfunctieverlies, haarverlies
- Belangrijkste:
* doofheid
* vnl. bij ouderen en patiënten met nierinsufficiëntie
* ⇒ drugmonitoring aangeraden bij vancomycine
Teicoplanine:
- Veel minder nevenwerkingen |
|
|
Term
| Glycopeptide-antibiotica, klinisch gebruik |
|
Definition
- Belangrijkste: infectie met methicilline-resistente stafylokokken (MRSA, MRSE)
- Ook: in combinatie met aminoglycosiden:
* behandeling endocarditis door penicilline-resistente streptokokken
- Oraal:
* acute stafylokokken-enterocolitis
* pseudomembraneuze enterocolitis - Algemeen: voorkeur vancomycine (owv grotere activiteit) |
|
|
Term
| β-lactam-antibiotica, structuur |
|
Definition
- Typisch: β-lactamring
- Indeling in 4 deelgroepen:
* penicillines
* cefalosporines
* carbapenems
* monobactams |
|
|
Term
| β-lactam-antibiotica, werkingsmechanisme |
|
Definition
Interfereren met biosynthese van PG-laag:
- Bij deze biosynthese: belangrijke rol serineproteasen:
* D,D-transpeptidase → crosslinking aanliggende PG-ketens in groeiende CW
* endopeptidasen → vernietiging peptidenbindingen ⇒ ° nieuwe groeiplaatsen PG-keten
* D,D-carboxypeptidase → hydrolyse eindstandige D-Ala-D-Ala-eenheden vh disacharidepeptide met vrijzetting 1 D-Ala → vernietiging potentiële transpeptidaseplaats → enzym controleert graad van brugvorming vh PG.
- β-lactam-AB inhiberen werking van:
* D,D-transpeptidase
* D,D-carboxypeptidase
* = penicilline-bindingsproteïnen (PBP)
- ≠ β-lactam AB → ≠ in activiteit
* G+: diffusie door PG-laag: passief
* G-: β-lactams moeten door hydrofobe buitenmembraan via porines |
|
|
Term
| β-lactam-antibiotica, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Alleen werkzaam tg actief metaboliserende + groeiende bacteriën
- Traag bactericide |
|
|
Term
| β-lactam-antibiotica, resistentie |
|
Definition
3 mechanismen:
1. Productie β-lactamasen → vernietigen AB
* serine β-lactamasen (klasse A,C,D)
* metallo-β-lactamasen (klasse B)
2. Productie nieuwe celwandactieve PBP's met dalende affiniteit voor β-lactams of overproductie v bestaande PBP's
3. Dalende penetratie doorheen celwand |
|
|
Term
|
Definition
- Penicillines
- Cefalosporines
- Monobactams
- Carbapenems |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline G (benzylpenicilline), farmacokinetiek |
|
Definition
- Vernietigd door maagzuur → enkel parenterale toediening
- Goede verdeling in interstitiële vocht van alle organen behalve hersenen (tenzij bij hersenvliesontsteking)
- Bindt sterk aan proteïnen (60%)
- Eliminatie uit plasma: snel (T1/2 = 0,5uur)
- Excretie:
* bijna volledig door nieren
* onveranderd → hoge c in urine |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline G (benzylpenicilline), antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Eng spectrum:
* vnl G+ aeroben en anaeroben
* sommige G- (Neisseria spp)
* Treponema pallidum
- Productie β-lactamasen → gevoeligheid vele soorten gedaald
- Synergie met aminoglycosiden:
* inwerking penicilline op PG-laag → opname AG stijgt |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline G (benzylpenicilline), toxiciteit |
|
Definition
- Zeer lage toxiciteit
- Enkel bij zeer hoge dosissen:
* thv CZS
* uitroeien normale flora → darmstoornissen
- 3-10% bevolking → overgevoeligheid:
* type 1 allergie: door IgE
* symptomen: roodheid, jeuk, huiduitslag, uitzonderlijk anafylactische shock |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline G (benzylpenicilline), klinisch gebruik |
|
Definition
- Voorkeur:
* infecties < G+ (vooral strepto-, stafylokokken)
* sommige gevoelige G-
- Voordelen penicilline:
* uitzonderlijke activiteit tg gevoelige B
* bactericide effect
* grote veiligheid
- Nadelen penicilline:
* eng spectrum
* enkel actief tg groeiende B
* wijdverspreide resistentie (90% stafylokokken) |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline V (fenoxymethylpenicilline), structuur |
|
Definition
| - Verkregen door toevoeging fenoxyazijnzuur als precursor aan cultuurbodem |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline V (fenoxymethylpenicilline), farmacokinetiek |
|
Definition
- Stabiel in zuur midden (↔ penicilline G) ⇒ per os toediening
- Meeste penicillines kort T1/2 → toediening om 4-6 uur nodig |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline V (fenoxymethylpenicilline), klinisch gebruik |
|
Definition
| - Kinderen: siroop → angina tgv β-hemolytische streptokokken |
|
|
Term
Penicillines:
Penicilline V (fenoxymethylpenicilline), antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Cfr. penicilline G (kaart 108)
- Minder actief per gewichtseenheid dan penicilline G |
|
|
Term
Penicillines:
Procaïne-, benzathine-benzylpenicilline, farmacokinetiek + klinisch gebruik |
|
Definition
- Probleem: snelle eliminatie penicillines → trage resorptie nodig → intramusculair
* voldoende hoge plasmaconcentraties gedurende langere tijd
* echter: lagere c dan normale toediening penicilline G
- Procaïnezout benzylpenicilline:
* weinig oplosbaar in water
* IM-inspuiting → langzaam vrijgave → bloedspiegel houdt 12 à 18 uur aan
* echter: lage bloedspiegels → steeds in combinatie met penicilline G
- Benzathine:
* vormt praktisch onoplosbaar zout met penicilline G
* IM-inspuiting → langzaam vrijgave
* toediening slechts om de paar dagen maar bereikt nooit therapeutische c
* profylactisch tg recidiverende infecties van gevoelige B
- Bloedspiegels:
* benzylpenicilline: 10µg/ml penicilline
* procaïne-benzylpenicilline: 1µg/ml penicilline
* benzathine-benzylpenicilline: 0.1µg/ml penicilline
* → deze preparaten: tegenwoordig verdrongen door semisynthetische penicillines |
|
|
Term
Penicillines:
Methicilline, isoxazolylpenicillines, structuur |
|
Definition
- Substitutie van een grote zijketen op de penicillinekern
- Deze zijketen → sterische hindering:
* β-lactamasen kunnen niet aanvallen op β-lactamring
* deze penicillines weerstandig aan β-lactamase-enzymen geproduceerd door resistente G+ (vnl S. aureus) |
|
|
Term
Penicillines:
Methicilline, isoxazolylpenicillines, farmacokinetiek |
|
Definition
- Isoxazolylpenicillines:
* zuurstabiel
* oraal
* opname: 50-80%
- Methicilline:
* zuurlabiel → enkel parenteraal
- Allen: sterk gebonden aan proteïnen (50-90%)
- Goede verdeling in interstitiële vocht
- Dringen niet goed door in CSV
- Eliminatie: snel (T1/2: 1-2h), vnl via urine |
|
|
Term
Penicillines:
Methicilline, isoxazolylpenicillines, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Lagere activiteit tg G+ dan penicilline G
- Niet actief tg G-
- Uitsluitend gebruikt tg penicillinase-producerende stafylokokken (meer dan 90%) |
|
|
Term
Penicillines:
Methicilline, isoxazolylpenicillines, klinisch gebruik |
|
Definition
- Infecties door β-lactamase-producerende stafylokokken
- Bijna alle stafylokokken: penicillinase ⇒ deze AB aangewezen therapie bij stafylokokken-infecties door niet-methicilline-resistente stafylokokken |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, structuur |
|
Definition
- Semisynthetisch gemaakt vanaf APZ
- Hydrofiele zijketen → gemakkelijker via porines doorheen buitenmembraan van sommige G- binnendringen
- Best gekende:
* aminopenicillines
* ampicilline
* amoxycillline
- Daarnaast:
* esters van ampicilline: pivampicilline
* condensaten: hetacilline
- Mecillinam:
* ook tot deze groep
* andere structuur |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, farmacokinetiek |
|
Definition
- Ampicilline:
* matig geabsorbeerd (30-40%) ⇒ prodrugs → gehydrolyseerd bij doorgang GI kanaal → vrijzetting ampicilline
- Amoxycilline:
* peroraal want: betere resorptie, geringere remming bij voedselinname
* iets sneller bactericide
- Ampicilline-amoxycilline: beide zuurstabiel
- Farma-eig ong gelijk met penicilline G, maar:
* minder gebonden aan proteïnen (20%)
* iets langere T1/2: 1,5h |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum
- Deze penicillines: gelijkaardige AB activiteit
- Amoxycilline en pivampicilline:
* betere absorptie uit GI → hogere weefselconcentraties
- Activiteit tg G+ en anaeroben ≈ penicilline G
- MAAR grotere activiteit tg bepaalde G-:
* enterobacteriën (E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella)
* H. influenzae
* M. catarrhalis
- Gevoelig aan β-lactamasen
- Synergistisch met aminoglycosiden tg G+, vaak ook tg gevoelige G- |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, resistentie |
|
Definition
- Door productie β-lactamasen:
* wijdverspreid ⇒ effectiviteit sterk gedaald
* remedie → combinatie met β-lactamase-inhibitoren (bv clavulaanzuur, sulbactam)
- Vaak plasmidegecodeerd bij G-
- Geassocieerd met resistentie tg andere AB |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, toxiciteit |
|
Definition
- Mogelijke verstoring normale darmflora → 10% patiënten: diarree
* amoxycilline: minder frequent (betere absorptie)
- Maaglast: verbetert indien samen met voedsel
- Intolerantie tg penicillines (allergie) |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige breedspectumpenicillines, klinisch gebruik |
|
Definition
- Bactericide, niet-toxische AB
- Breder spectrum dan penicilline G
- Betere verdeling in lichaam
- Grote kans op resistentie → monotherapie beperkt
- Kunnen nog gebruikt bij:
* respiratoire infecties door gevoelige B (pneumokokken)
* urinaire infecties
- In combinatie met β-lactamase-inhibitoren
- Zeer vaak gebruikt voor allerlei infecties verworven buiten ziekenhuis:
* respiratoir
* urinair
* huid
* weefsel |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige penicillines met uitgebreid spectrum, structuur |
|
Definition
- Carboxypenicillines met zuurfunctie in zijketen:
* carbenicilline
* ticarcilline
- Ureidopenicillines:
* piperacilline |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige penicillines met uitgebreid spectrum, farmacokinetiek |
|
Definition
- Geen absorptie via GI → parenteraal of lokaal
- Overige farma eig: typisch voor penicillines:
* binding plasmaproteïnen (20-60%)
* korte plasma T1/2: 1h |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige penicillines met uitgebreid spectrum, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
Ticarcilline, piperacilline:
- Breedste spectrum
- Actief tg:
* alle Enterobacteriaceae (uitz Klebsiella)
* non-fermenters (Pseudomonas, Xanthomonas, Acinetobacter)
* behoud activiteit tg G+
- Gevoelig voor hoge c β-lactamasen:
* ontstaan resistente stammen binnen vele species
* gedeeltelijk herstel activiteit: β-lactamase-inhibitoren (ticar-clavulanaat, pipera-tazobactam)
* geen herstel: P. aeruginosa, S. marcescens
Uitgebreid spectum door:
1. binding aan andere PBP's dan deze waaraan ampicilline bindt
2. verhoogde penetratie in G-
3. ongevoeligheid voor sommige soortspecifieke chrosomale β-lactamasen
Pseudomonas:
- Resistent tg meeste penicillines + cefalosporines
- Oorzaak: productie speciaal type β-lactamase → weerstaan slechts enkele AB |
|
|
Term
Penicillines:
β-lactamase-gevoelige penicillines met uitgebreid spectrum, klinisch gebruik |
|
Definition
- Voorbehouden voor ernstige infecties met risico op aanwezigheid P. aeruginosa
- Combinatie met aminoglycosiden mogelijk → initiële behandeling ernstige infecties (sepsis, endocarditis) tot verwekker geïdentificeerd is
- Profylactisch en empirisch bij menginfecties en gemengd aerobe-anaerobe infecties (abdominale chirurgie) |
|
|
Term
| Penicillines met G- activiteit maar ongevoelig voor β-lactamase van enterobacteriën, structuur |
|
Definition
- Temocilline: methoxy-derivaat van ticarcilline
- Toevoeging van deze substituent:
* activiteit daalt tg G+ en bepaalde G- (non-fermenters)
* stabiliteit stijgt tg β-lactamasen |
|
|
Term
| Penicillines met G- activiteit maar ongevoelig voor β-lactamase van enterobacteriën, farmacokinetiek |
|
Definition
- Parenteraal
- Hoge proteïnebinding (85%)
- Eliminatie:
* trager dan meeste andere penicillines
* plasma T1/2: 4-5h |
|
|
Term
| Penicillines met G- activiteit maar ongevoelig voor β-lactamase van enterobacteriën, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Enige β-lactamase-stabiele penicilline met goede activiteit tg:
* G- enterobacteriën
* H. influenzae
* M. catarrhalis
- Geen activiteit tg:
* Pseudomonas
* andere non-fermenters
- Geen activiteit tg:
* G+
* anaeroben
- Zeer stabiel tg meeste soorten β-lactamasen van enterobacteriën |
|
|
Term
| Penicillines met G- activiteit maar ongevoelig voor β-lactamase van enterobacteriën, klinisch gebruik |
|
Definition
- Opnieuw gebruik voor G- infecties in ziekenhuis
- Uitz: P. aeruginosa |
|
|
Term
Penicillines:
Clavulaanzuur, structuur |
|
Definition
- Producties door Streptomyces clavuligerus
- Lijkt structureel op penicillinekern |
|
|
Term
Penicillines:
Clavulaanzuur, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Beperkt antimicrobieel
- Irreversibele β-lactamase inhibitor met breed spectrum
⇒ verhoogt activiteit van β-lactam AB tg B met clavulaanzuur-gevoelige β-lactamasen
- Inactief tg
* β-lactamasen van klasse C
* metallo-β-lactamasen van klasse B |
|
|
Term
Penicillines:
Clavulaanzuur, klinisch gebruik |
|
Definition
- Gecombineerd met amoxycilline (= Augmentin) in 1/4 verhouding
- Orale toediening
- Meestal:
* ademhalingsinfecties
* urineweginfecties
* huid- en weefselinfecties
(zowel empirisch als wanneer verwekker aangetoond resistent aan amoxycilline) |
|
|
Term
|
Definition
- β-lactamase-inhibitor
- Weinig intrinsieke AB activiteit
- Combinatie met een penicilline, hier met piperacilline = pipera-tazobactam
* → abdominale/pelvische infecties
* nosocomiale pneumonie
- ≈ werkingsspectrum tg β-lactamasen als clavulaanzuur |
|
|
Term
| Cefalosporines, structuur |
|
Definition
- Semisynthetische derivaten van cefalosporine C
- Lage antibacteriële activiteit
- Klinisch gebruikte cefalosporines:
* bereid vanaf cefalosporine C of
* via chemische ringexpansie vanaf APZ |
|
|
Term
| Cefalosporines, farmacokinetiek |
|
Definition
- Slechts enkele zuurstabiel ⇒ meestal injectie
- Oraal meestal goed geabsorbeerd
- Goede verdeling in interstitiële vocht (uitz niet-ontstoken CSV)
- Excretie:
* meestal snel
* via urine
* plasma T1/2 (sommige tot 8h (ceftriatoxine))
- Plasma-proteïne-binding: 20-80% |
|
|
Term
| Cefalosporines, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
Indeling obv verschillende criterie mogelijk:
- Hier: ≠ generaties obv
* tijdstip ontdekking
* antimicrobiële spectrum
Algemeen:
- Goed actief tg:
* stafylokokken (inclusief β-lactamase producerende stafylokokken)
* streptokokken
- Inactief tg:
* enterokokken
* MRSA
Opeenvolgende generaties: stijgende weerstand tg β-lactamasen van G- ⇒ verbreed spectrum
Synergie met aminoglycosiden |
|
|
Term
| Cefalosporines, resistentie |
|
Definition
≠ mechanismen (≈ penicillineresistentie):
1. permeabiliteitsbarrière
- 1e en 2e generatie → kunnen niet door buitenmembraan P. aeruginosa
2. Δstructuur van PBP's
3. β-lactamasen
- G+
* cefalosporines: meestal ongevoelig aan β-lactamasen (bv S. aureus)
- G-
* verschillende types geïnduceerde β-lactamasen: plasmide- of chrosomaal gecodeerd, kruisresistentie
* cefalosporines 2e en 3e generatie → stabiliteit stijgt tg G- β-lactamasen |
|
|
Term
| Cefalosporines, toxiciteit |
|
Definition
- Lage toxiciteit
- Gebruik bij vele penicilline-allergische personen
- Frequentie kruisgevoeligheid: 10-20% |
|
|
Term
| Cefalosporines: 1ste generatie |
|
Definition
- Parenteraal:
* cefazoline
- Orale vormen:
* cefadroxil
* cefaclor |
|
|
Term
| Cefalosporines: 2de generatie |
|
Definition
- Hybride groep:
* derivaten met grote intrinsieke activiteit: cefamandol
* derivaten met verbeterde stabiliteit tg β-lactamase: cefuroxime, cefoxitine, cefotetan |
|
|
Term
| Cefalosporines: 3de generatie |
|
Definition
- Grote β-lactamase stabiliteit + sterke activiteit tg G-
* ceftriaxone
* cefotaxime
* ceftazidime |
|
|
Term
| Cefalosporines: 4de generatie |
|
Definition
| - Enige gebruikte uit deze groep: cefepime |
|
|
Term
| Cefalosporines: 1ste generatie, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Matig spectrum
- Goed actief tg:
* G+
* β-lactamase-producerende stafylokokken (uitz MRSA)
* vele G-
- Gehydroliseerd door ≠ β-lactamasen v Enterobacteriaceae
- Niet actief tg P. aeruginosa
- Cefaclor: iets actiever tg H. influenzae & andere G- |
|
|
Term
| Cefalosporines: 2de generatie, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Breedspectrum
- Matige antimicrobiële activiteit
- Weerstandig aan β-lactamase v stafylokokken
- Matig resistent aan β-lactamase v Enterobacteriaceae
- Inactief tg P. aeruginosa
- Cefoxitine:
* effectief tg vele anaeroben (oa Bacteroides fragilis)
* minder actief tg stafylokokken |
|
|
Term
| Cefalosporines: 3de generatie, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Ceftazidime:
* minder actief tg stafylokokken
* goede activiteit tg Pseudomonas & andere non-fermenters
- Ceftriaxone:
* zeer lang plasma T1/2
- Tegenwoordig vele β-lactamasen aanwezig op plasmiden → afbraak cefalosporines 3de gen
- Ook: constitutieve mutanten → permanente productie hoge c cefalosporinase (vnl. genera Enterobacter - Pseudomonas) |
|
|
Term
| Cefalosporines: 4de generatie, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Nog breder spectrum dan 3de gen
- Zowel actief tg G- als G+ |
|
|
Term
| Cefalosporines: 1ste generatie, klinisch gebruik |
|
Definition
- Algemeen: niet veel meer gebruikt
* uitzondering: cefazoline: profylactisch ingespoten bij chirurgische ingrepen
- Cefadroxil-cefaclor:
* alternatieve behandeling infecties bovenste luchtwegen |
|
|
Term
| Cefalosporines: 2de generatie, klinisch gebruik |
|
Definition
- Cefuroxime:
* alternatief voor behandeling matige ernstige respiratoire infecties |
|
|
Term
| Cefalosporines: 3de generatie, klinisch gebruik |
|
Definition
- Beperkt tot kliniek:
* ernstige infecties met ongekende of gemengde oorzakelijke kiemen
- Intraveneus
- Ceftazidime: wanneer Pseudomonas mogelijke oorzaak infectie |
|
|
Term
| Cefalosporines: 4de generatie, klinisch gebruik |
|
Definition
- Beperkt tot kliniek:
* ernstige infecties bij immuungecompromitteerden:
→ ongekende oorzakelijke kiemen
→ mogelijks resistente kiemen
→ na aantonen resistente kiemen
- Intraveneus |
|
|
Term
|
Definition
- Monocyclische ring β-lactam
- Overproductie door bacteriën
- Eenvoudige structuur → gemakkelijke chemische synthese
- Enig gebruikte: aztreonam |
|
|
Term
| Monobactams, farmacokinetiek |
|
Definition
- Enkel parenteraal
- Typische farmacokinetiek van β-lactams:
* goede weefseldistributie
* proteïnebinding 50%
* eliminatie: snel, via urine |
|
|
Term
| Monobactams, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Relatief resistent aan β-lactamasen
- Zeer actief tg:
* reeks β-lactamase-producerende G- staafjes (incl P. aeruginosa)
- Inactief tg:
* G+ en anaeroben
- Aztreonam:
* spectrum ≈ aminoglycosiden MAAR
→ minder toxisch
→ betere activiteit bij zure pH
→ wordt niet geïnactiveerd door etter
* activiteit tg Enterobacteriaceae ≈ cefalosporines 3de generatie
* even gevoelig of bestendig voor dezelfde β-lactamasen
* minder actief tg Pseudomonas dan ceftazidime |
|
|
Term
|
Definition
- ≈ andere β-lactams:
* reactie op plaats injectie
* huiduitslag
* diarree
* misselijkheid
* braken |
|
|
Term
| Monobactams, klinisch gebruik |
|
Definition
| - Voorbehouden kliniek → alternatief voor 3de generatie cefalosporines |
|
|
Term
|
Definition
- Reeds >40 ≠ structuren: streptomyceten → fermentatieproduct
- Belang:
* sterke activiteit tg G+ en G-
* inclusief hele reeks normale resistente stammen
- Nu gebruikt:
* imipenem
* meropenem |
|
|
Term
| Carbapenems, farmacokinetiek |
|
Definition
- Parenteraal
- Goede weefseldistributie incl CSV
- Weinig binding plasmaproteïnen
- Eliminatie: snel (T1/2: 1h, via urine) |
|
|
Term
| Carbapenems, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Ultrabreed spectrum:
* G+
* G-
* anaeroben
- Zeer stabiel tg meeste chromosomale en plasmidegecodeerde β-lactamasen
* binden β-lactamase ↔ geen hydrolyse
* alleen vernietigd door metallo-β-lactamasen |
|
|
Term
|
Definition
- Zeer stabiel tg meeste chromosomale en plasmidegecodeerde β-lactamasen
* binden β-lactamase ↔ geen hydrolyse
* alleen vernietigd door metallo-β-lactamasen
- Andere vormen resistentie:
* Pseudomonas
* door dalende penetratie (sluiten of verdwijnen porines specifiek voor carbapenems) |
|
|
Term
|
Definition
- Imipenem → ernstige neurologische neveneffecten
⇒ vooral meropenem gebruikt
- Klassieke neveneffecten:
* diarree
* misselijkheid
* braken
- Risico: mensen met voorgeschiedenis van penicillineallergie |
|
|
Term
| Carbapenems, klinisch gebruik |
|
Definition
- Zeer effectief in humane gnk:
* infecties van ongekende aard
* polymicrobiële infecties
* ziekenhuisinfecties bij immuungecompromitteerden (vooral wanneer vermoeden aanwezigheid sterk resistente kiemen)
- Bacteriële meningitis bij kinderen |
|
|
Term
| Antibiotica die de membraanfunctie verstoren |
|
Definition
|
|
Term
|
Definition
- Polymyxines: generische naam voor polypeptidenantibiotica < fermentatie Bacillus polymyxa
- Oorspronkelijk vnl interessant voor activiteit tg P. aeruginosa
- Basische, cyclische decapeptiden
- Bevatten 5 aminogroepen ⇒ pos lading
- 5 polymyxines: A,B,C,D en E(=colistine)
- Belangrijkste: polymyxine B en colistine |
|
|
Term
| Polymyxines, farmacokinetiek |
|
Definition
- Niet gereabsorbeerd vanuit GI → enkel parenteraal toegediend
- Slechte weefseldistributie
- Verspreiden weinig door biologische membranen → slechts lage c in transcellulaire vochten en melk
- Binding plasmaeiwitten → matig
- Eliminatie:
* traag
* plasma T1/2: 4-6h
* via urine (onveranderd) |
|
|
Term
| Polymyxines, werkingsmechanisme |
|
Definition
- Positieve lading ≈ detergent
- Mechanisme:
interageren sterk met fosfolipiden bacteriële celmembraan → verstoren permeabiliteit + functie
- Effect:
pos ladingen → verplaatsen Ca en Mg → stabiliseren membraan door fosfolipiden te binden
- Gevolg:
permeabiliteit stijgt ⇒ lekken
- Binden aan oppervlak B ↔ dringen cel niet binnen
- Gevoeligheid voor polymyxines: afh van fosfolipidengehalte celwand
- Enige AB → bactericide tg niet-metaboliserende B |
|
|
Term
| Polymyxines, antimicrobieel spectrum |
|
Definition
- Alle polymyxines: gelijkaardig spectrum
- Snel bactericide
- Selectief voor G-:
* uitwendige membraan + groot # fosfolipiden
- Zowel delende als rustende B
- Merkwaardige eig:
* antagonistisch tg koortsreactie bij inspuiten LPS van S. typhimurium
* voorkomt shockreactie bij inspuiten E. coli-endotoxinen
- Synergistisch met ≠ AB:
* erythromycine
* clindamycine
* β-lactams
* tetracyclines
door desorganisatie van buitenmembraan en vervolgens cytoplasmatisch membraan |
|
|
Term
|
Definition
- Volledige kruisresistentie tss alle polymyxines
- Verworven resistentie → uiterst zeldzaam
* door gedaalde permeabiliteit bij P. aeruginosa
- Ontstaan resistentie → bij ≠ enterobacteriën door groei in aanwezigheid van stijgende c polymyxine |
|
|
Term
|
Definition
- Zeer nefrotoxisch → schade aan tubulaire epitheelcellen nieren
- Neurotoxisch |
|
|
Term
| Polymyxines, klinisch gebruik |
|
Definition
- Diarree door:
* E. coli
* Salmonella
- Zelden of nooit voorgeschreven door potentiële toxiciteit
- Wel gebruik in zalven en collyria
→ goed voor lokale behandeling infecties van huid en slijmvliezen
- Resistentie geen probleem → behandeling topicale infecties P. aeruginosa (vnl bij brandwonden) |
|
|
Term
|
Definition
- Nitrofuranen
- Tuberculostatica |
|
|
Term
|
Definition
- Nitrofurantoïne + nifurtoïnol → synthetische AB
- Uitsluitend voor urineweginfecties
- Bactericide tg G+ en G-
- Meestal resistent: Proteus en Pseudomonas
- Resistentie: ontstaat zeer langzaam
- Goede resorptie oraal
- Zeer snelle excretie via urine (T1/2: 20min) ⇒ geen algemeen antibacterieel effect |
|
|
Term
|
Definition
- Specifieke AB → enkel actief tg Mycobacterium tuberculosis of andere Mycobacterium-species
- Altijd associatie → tegengaan resistentie
- Resistentie < door selectie chromosomale mutanten
- Meest gebruikte:
* isoniazide (INH)
* rifampicine
$ beide sterk bactericide → zowel intra- als extracellulair M. tuberculosis
$ andere mycoB → vaak natuurlijk resistent
* pyrazinamide
$ uitsluitend actief in zure pH → ideaal tg gefagocyteerde mycoB (kunnen aanvankelijk nog repliceren in macrofagen)
$ inactief tg M. bovis en weinig actief bij chronisch geworden TBC
* ethambutol
$ traag bactericide tg extracellulaire kiemen
- Tuberculostatica → normaal 1 gift/dag
- Aanvangstherapie: meestal associatie van 3 tuberculostatica
- Later → associatie van 2 en vervanging pyrazinamide door ethambutol
- Andere mycoB dan M. tuberculosis → bepaalde algemene AB (bv macroliden, quinolonen)
- Aminoglycosiden: actief tg meeste mycoB ↔ langdurige therapie: probleem ivm gehoor- en nefrotoxiciteit |
|
|
